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Texto estraido de PCRM, Por,David Perlmutter, MD Traducido por S.D

Enfermedad de Parkinson:

Funcional Terapéutica en Enfermedades Neurodegenerativas

Resumen

Genetic, toxic, nutritional, traumatic, and lifestyle models have been proposed as playing major roles in the etiology of various neurodegenerative diseases. Genéticos, tóxicos, nutricionales, traumáticos, modelos y estilos de vida se han propuesto como jugar papeles importantes en la etiología de diversas enfermedades neurodegenerativas. A model whereby genetically predisposed individuals manifesting demonstrable hepatic detoxification flaws enhancing the neuro-toxic effects of xenobiotics leading to neuronal mitochondrial failure unifies these seemingly disparate theories into an integrated model of neurodegenerative diseases. Un modelo según el cual los individuos predispuestos genéticamente manifestando demostrable de desintoxicación hepática defectos mejorar la neuro-efectos tóxicos de xenobióticos que conduzcan a neuronal mitocondrial fracaso unifica estas teorías aparentemente dispares en un modelo integrado de las enfermedades neurodegenerativas.

Foreword by Jeffrey S. Bland, Ph.D. Prólogo de Jeffrey S. Bland, Ph.D.

Dr. David Perlmutter has accomplished a very courageous task in his monograph Functional Therapeutics in Neurodegenerative Diseases . Dr David Perlmutter ha realizado una tarea muy valiente en su monografía Funcional Terapéutica en Enfermedades Neurodegenerativas. He has crossed the disciplinary boundaries from the comfort of his profession as a board-certified Neurologist to put together a very compelling integrated model for the development of neurodegenerative diseases. Él ha cruzado las fronteras disciplinarias desde la comodidad de su profesión como certificados por la Junta neurólogo para reunir una muy convincente modelo integrado para el desarrollo de las enfermedades neurodegenerativas.

As he points out in the monograph, this model opens the door for a number of new therapies for these disorders which historically have had few therapeutic options. Como él señala en la monografía, este modelo abre la puerta para una serie de nuevos tratamientos para estos trastornos que históricamente han tenido pocas opciones terapéuticas.

Dr. Perlmutter couples the perspectives of both a clinical and experimental neurologist to help us understand the revolution that is occurring in the emerging treatment of neurological disease. Dr Perlmutter parejas las perspectivas de una clínica y experimental neurólogo para que nos ayuden a comprender la revolución que está ocurriendo en el nuevo tratamiento de la enfermedad neurológica. This revolution is built upon the concepts of molecular medicine as first described by Linus Pauling in 1949. Esta revolución se basa en los conceptos de la medicina molecular como describió por primera vez por Linus Pauling en 1949.

Flint Beal, MD, Ph.D., an experimental neurologist at Harvard University Medical School, has echoed Dr. Perlmutter’s vision of the future of neurology in his paper, Aging, Energy, and Oxidative Stress in Neurodegenerative Disease . 1 Flint Beal, MD, Ph.D., un neurólogo experimental en la Universidad de Harvard Medical School, se ha hecho eco doctor Perlmutter la visión del futuro de la neurología en su documento, el envejecimiento, Energía, y el estrés oxidativo en la enfermedad neurodegenerativa. 1

The model that Dr. Perlmutter advances is an integrated model of neurodegeneration coupling genetics, environment, nutrition, lifestyle, and infection. El modelo que los avances doctor Perlmutter es un modelo integrado de la neurodegeneración acoplamiento genética, el medio ambiente, la nutrición, el estilo de vida, y la infección. The theme that Dr. Perlmutter develops is that many exposures can initiate an upregulation of the immune system, which in response releases the inflammatory cytokines. El tema que desarrolla doctor Perlmutter es que muchas exposiciones puede iniciar una upregulation del sistema inmunológico, lo que libera a la respuesta de citoquinas inflamatorias. These in turn upregulate the expression of the immune inducible form of nitric oxide synthase. Estos a su vez upregulate la expresión de la forma inmune inducible de la sintetasa del óxido nítrico. The increased production of nitric oxide in the microglia triggers the depletion of neuronal ATP which in turn increases the activity of xanthine oxidase. El aumento de la producción de óxido nítrico en la microglia desencadena el agotamiento de ATP neuronal que, a su vez, aumenta la actividad de la xantina oxidasa. This enzyme converts purines to uric acid in the neuron with the production of the reactive oxygen species, superoxide. Esta enzima convierte purinas a ácido úrico en la neurona con la producción de especies reactivas del oxígeno, superóxido. Superoxide then reacts with nitric oxide to yield peroxynitrite, which results in death of the cell. Superóxido luego reacciona con el óxido nítrico para producir peroxinitrito, lo que resulta en la muerte de la célula.

Many agents can trigger this cascade in genetically susceptible individuals including bacterial lipopolysaccharides from enteric bacteria, toxic metals and pesticides, food and environmental antigens, stress responses mediated through the pituitary-thyroid-adrenal axis, and chronic infection. Muchos agentes pueden desencadenar esta cascada en individuos genéticamente susceptibles incluyendo bacterias lipopolisacáridos de las bacterias entéricas, metales tóxicos y los pesticidas, los alimentos y los antígenos del medio ambiente, el estrés respuestas mediadas a través de la pituitaria-tiroides-eje adrenal, y la infección crónica.

Recently it has been shown that individuals who die of Alzheimer’s disease have a very high gene penetration of apo E4 and a chronic infection with herpes simplex Type 1 (cold sores). Recientemente se ha demostrado que las personas que mueren de la enfermedad de Alzheimer tienen un gen muy alta penetración de apo E4 y una infección crónica con herpes simplex tipo 1 (herpes labial). Only when both genetic factor apoE4, and the chronic infection are present simultaneously does Alzheimer’s disease result. 2 Sólo cuando ambos apoE4 factor genético, y la infección crónica están presentes al mismo tiempo que la enfermedad de Alzheimer resultado 2.

Dr. Perlmutter points out that genetic impairment in detoxification ability may also render individuals more susceptible to neurotoxic effects of xenobiotics. Dr Perlmutter señala que el deterioro genético en la capacidad de desintoxicación también puede hacer que los individuos más susceptibles a los efectos neurotóxicos de xenobióticos. The field of pharmacogenics has recently emerged as a discipline of science and medicine focused upon better understanding of how to assess individual detoxification ability. 3 It has been recently reported that older-age individuals who have reduced detoxification ability may be at risk to Parkinsonism symptoms from the use of the drug metaclopramide (eg, Reglan ä ). 4 Defects in sulfoxidation and Phase II glucuronidation and glutathione conjugation have all been identified as risks to neurodegenerative disease. El campo de pharmacogenics ha surgido recientemente como una disciplina de la ciencia y la medicina se centró en una mejor comprensión de la forma de evaluar la capacidad individual de desintoxicación. 3 Se ha informado recientemente de que mayores de edad los individuos que han reducido la capacidad de desintoxicación pueden tener un riesgo para los síntomas de parkinsonismo el uso de la droga metaclopramide (por ejemplo, Reglan ä). 4 Defectos en sulfoxidation y la Fase II glucuronidación y la conjugación de glutatión han sido identificadas como riesgos para la enfermedad neurodegenerativa.

As Clough has pointed out there is generally a lapse of thirty years or more from the onset of accelerated neurodegeneration until the symptoms of diseases such as Alzheimer’s or Parkinson’s are diagnosed. 5 As he points out, this is the period when “neuroprotective therapy” can be introduced, if the physician is aware of these functional neurological changes. Clough Como se ha señalado en general, hay un lapso de treinta años o más desde el inicio de la neurodegeneración acelerado hasta que los síntomas de enfermedades como el Alzheimer o de Parkinson son diagnosticados. 5 Como él señala, este es el período en que " neuroprotectores terapia "pueden introducirse, si el médico es consciente de estos cambios funcionales neurológicas.

Dr. Perlmutter helps us to understand better how to ask the right questions concerning the early-stage development of neurodegeneration and provides clues as to its remediation from the answers to these questions. Dr Perlmutter nos ayuda a comprender mejor la manera de formular las preguntas correctas en relación con las primeras etapas de desarrollo de la neurodegeneración y proporciona pistas sobre su remediación de las respuestas a estas preguntas.

As Cohen has observed, with many of the neurodegenerative diseases, “the brain is on fire” due to the uncoupling of neuronal mitochondrial function and the release of oxidants. 6 Shifts to anaerobic metabolism often occur with accumulation of cis-aconitate, succinate, and lactate in biological fluids. Como Cohen ha observado, con muchas de las enfermedades neurodegenerativas, "el cerebro está en llamas" debido a la disociación de la función mitocondrial neuronal y la liberación de oxidantes. 6 Cambia el metabolismo anaeróbico a menudo se producen con la acumulación de cis-aconitate, succinato, y lactato en fluidos biológicos. It is interesting that this situation is observed not only in neurodegenerative diseases, but also with less severity in chronic fatigue syndrome, fibromyalgia, multichemical sensitivity, and individuals with Gulf War Syndrome. 7 It is possible that the integrated mechanism for neurodegenerative disease described by Dr. Perlmutter in this monograph applies to these other conditions/syndromes as well. Es interesante que esta situación se observa no sólo en las enfermedades neurodegenerativas, pero también con menos severidad en el síndrome de fatiga crónica, fibromialgia, multichemical sensibilidad, y las personas con Síndrome de la Guerra del Golfo. 7 Es posible que el mecanismo integrado de las enfermedades neurodegenerativas descrito por el Dr . Perlmutter en esta monografía se aplica a estas otras condiciones o síndromes como así.

Dr. Perlmutter’s contribution toward our understanding of the origin of neurodegenerative diseases converges with the model for the origin of chronic fatigue syndrome published by Martin Pall, Ph.D., from the Program in Basic Medical Sciences, Washington State University. 8 Dr Perlmutter hacia la contribución de nuestra comprensión del origen de las enfermedades neurodegenerativas converge con el modelo para el origen del síndrome de fatiga crónica publicada por Pall Martin, Ph.D., del Programa de Ciencias Médicas Básicas, Universidad del Estado de Washington 8.

Dr. Perlmutter offers us a most provocative model for many disorders of the central nervous system. Dr Perlmutter nos ofrece un modelo más provocativo para muchos trastornos del sistema nervioso central. More importantly, this model directs the clinician toward new therapies which hold the promise of improving therapeutic efficacy with a minimal risk to adverse drug reactions. Más importante aún, este modelo dirige hacia el clínico de nuevas terapias que mantenga la promesa de mejorar la eficacia terapéutica con un riesgo mínimo para las reacciones adversas al fármaco.

It is a great privilege to share the field of functional medicine with Dr. David Perlmutter as a colleague and fellow seeker for the understanding the origin of degenerative disease. Es un gran privilegio de compartir el campo de la medicina funcional con el doctor David Perlmutter como un colega y compañero de buscador para la comprensión del origen de la enfermedad degenerativa.

Jeffrey S. Bland, Ph.D. Jeffrey S. Bland, Ph.D.
Institute for Functional Medicine Instituto de Medicina Funcional

References for Dr. Bland Referencias relativas Dr Bland
1. 1. Beal MF. Beal MF. Aging, energy and oxidative stress in neurodegenerative diseases. El envejecimiento, la energía y el estrés oxidativo en enfermedades neurodegenerativas. Ann Neurol 1995;38(3):357-366. Ann Neurol 1995; 38 (3) :357-366.
2. 2. Itzhaki RF, Lin WR, Shang D, Wilcock GK, Faragher B, Jamieson GA. Itzhaki RF, Lin GH, Shang D, Wilcock GK, Faragher B, Jamieson GA. Herpes simplex virus Type I in brain and risk of Alzheimer’s disease. Herpes simplex virus de tipo I en el cerebro y el riesgo de la enfermedad de Alzheimer. Lancet 1997;349(9047):241-244. Lancet 1997; 349 (9047) :241-244.
3. 3. Linder MW, Prough RA, Valdes R. Pharmacogenetics: a laboratory tool for optimizing therapeutic efficacy. Linder MW, Prough RA, Valdés R. Farmacogenética: una herramienta de laboratorio para optimizar la eficacia terapéutica. Clin Chem 1997;43(2):254-266. Clin Chem 1997; 43 (2) :254-266.
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7. 7. Rook GA, Zumla A. Gulf war syndrome: Is it due to a systemic shift in cytokine balance toward a Th2 profile? Rook GA, Zumla A. síndrome de la guerra del Golfo: ¿Es debido a un cambio sistémico en el balance de citocinas Th2 hacia un perfil? Lancet 1997;349(9068):1831-1833. Lancet 1997; 349 (9068) :1831-1833.
8. 8. Pall ML. Pall ML. Elevated sustained peroxynitrite levels as the cause of chronic fatigue syndrome. Elevados niveles sostenidos peroxinitrito como la causa del síndrome de fatiga crónica. Med Hypotheses. Med hipótesis. In press 1998. En Prensa 1998.


Introduction Introducción

As the Decade of the Brain draws to a close, a dramatic and fortuitous shift in our approach to the understanding and treatment of a variety of neurodegenerative conditions is occurring. Como el Decenio de las Naciones Unidas el cerebro llega a su fin, un dramático cambio fortuito y en nuestro enfoque a la comprensión y el tratamiento de una variedad de condiciones neurodegenerativas se está produciendo. For the past century, we have been burdened by simplistic cause-and-effect deterministic models of disease causality from the Newtonian germ theory schools of Pasteur and Koch. Durante el último siglo, hemos sido castigados por el simple de causa y efecto determinista modelos de causalidad de la enfermedad de la teoría de Newton germen escuelas de Pasteur y Koch.

Perhaps because of the profound social and economic burden of the neurodegenerative diseases on modern society, and with the prospect of an even greater impact in future decades, researchers world-wide are pursuing what at first glance may appear to be unrelated avenues of research in hopes of gaining a fuller understanding as to a unified theory underlying the neurodegenerative conditions. Tal vez a causa de la profunda carga social y económica de las enfermedades neurodegenerativas en la sociedad moderna, y con la perspectiva de un impacto aún mayor en las próximas décadas, los investigadores de todo el mundo están llevando a cabo lo que a primera vista puede parecer no relacionados vías de investigación en espera de obtener una mayor comprensión en cuanto a una teoría unificada que subyacen a la condiciones neurodegenerativas. The small puzzle pieces provided by the multitude of researchers now seem to be crystallizing into a recognizable and useful model unified by a broad base of seemingly disparate etiologic factors including infectious agents, genetic predisposition, environmental factors, endotoxic factors, metabolic abnormalities, traumatic events, electromagnetic radiation exposure, antioxidants, sex hormones, pharmaceutical drugs, and others. Las pequeñas piezas proporcionadas por la multitud de investigadores ahora parece ser que cristalizan en especial un modelo útil y unificada de una amplia base de aparentemente dispares factores etiológicos entre ellos agentes infecciosos, la predisposición genética, factores ambientales, factores endotóxico, anomalías metabólicas, los sucesos traumáticos, la exposición a la radiación electromagnética, antioxidantes, hormonas sexuales, las drogas farmacéuticas, y otros.

The cornerstone of this emerging model seems to focus on the critically important role of mitochondrial energy metabolism and its relationship to the toxic effects of excitatory neurotransmitters . La piedra angular de este nuevo modelo parece centrarse en el papel de importancia crítica de metabolismo energético mitocondrial y su relación con los efectos tóxicos de neurotransmisores excitatorios. In this model, excitatory neurotransmitters (predominantly glutamate) stimulate specific neuronal receptors which, when altered by deficient mitochondrial ATP production, leads to a self-perpetuating cascade of events ultimately culminating in neuronal death. En este modelo, neurotransmisores excitatorios (glutamato predominantemente) estimular los receptores neuronales específicos que, cuando alterada por deficiente producción de ATP mitocondrial, lleva a una auto-perpetúa la cascada de acontecimientos que culminaron finalmente en la muerte neuronal.

This monograph will explore the “excitotoxic” theory of neurodegenerative diseases by providing a broad overview of the mechanisms involved ultimately leading to cell death, as well as specific and exciting therapeutic interventions based upon this model which are now demonstrating efficacy. En esta monografía se estudiará el "excitotoxicidad" teoría de las enfermedades neurodegenerativas, proporcionando un amplio panorama de los mecanismos implicados en última instancia, conducen a la muerte celular, así como específicos e interesantes intervenciones terapéuticas basadas en este modelo que ahora están demostrando eficacia.

Mitochondrial Dysfunction Disfunción mitocondrial

The direct clinical consequences of mitochondrial dysfunction in specific diseases have long been appreciated. El directas consecuencias clínicas de disfunción mitocondrial en enfermedades específicas durante tanto tiempo se han apreciado. The clinical manifestation of specific types of mitochondrial pathology are well understood in such syndromes as Kearn-Sayre syndrome (KSS), Leber’s hereditary optic neuropathy (LHON), mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and strokelike episodes (MELAS), chronic progressive external ophthalmoplegia (CPEO), Luft’s disease, and others. La manifestación clínica de determinados tipos de patología mitocondrial, se entiende por tales como síndromes de Kearn-Sayre, síndrome de (KSS), Neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON), miopatía mitocondrial, encefalopatía, acidosis láctica, y episodios strokelike (MELAS), crónica Oftalmoplejía externa progresiva (CPEO), la enfermedad de Luft, entre otros. In these diseases, specific mitochondrial DNA abnormalities and consequent abnormalities of the mitochondrial respiratory chain activity have been well delineated. En estas enfermedades, específicas del ADN mitocondrial y las consiguientes alteraciones anomalías de la cadena respiratoria mitocondrial actividad han sido bien delineadas. It is now recognized, however, that acquired mitochondrial DNA abnormalities can also set the stage for significant clinical manifestations. Ahora se reconoce, sin embargo, que adquirió las anomalías del ADN mitocondrial también puede sentar las bases para importantes manifestaciones clínicas. Oxidative damage to mitochondrial DNA has been estimated to be 10-fold higher than damage to nuclear DNA. 1 It has been estimated that mitochondrial DNA mutation rate may be 17 times higher compared to nuclear DNA. 2 These findings are not surprising in that mitochondrial DNA is located in close proximity to the inner mitochondrial membrane which is the site of greatest cellular production of reactive oxygen species (ROS). El daño oxidativo al DNA mitocondrial se ha estimado en 10 veces más altos que los daños a ADN nuclear. 1 Se ha estimado que la mutación del ADN mitocondrial tasa puede ser 17 veces superior en comparación con el ADN nuclear. 2 Estos hallazgos no son sorprendentes en que el ADN mitocondrial está situado en las proximidades de la membrana interna mitocondrial que es el sitio de mayor producción celular de especies reactivas del oxígeno (ROS). Further, unlike nuclear DNA, mitochondrial DNA lack significant DNA repair mechanisms. 3 Además, a diferencia de ADN nuclear, ADN mitocondrial significativa falta de mecanismos de reparación del ADN 3.

It is now known that several important neurodegenerative conditions are characterized by defects of mitochondrial function. En la actualidad se sabe que varias condiciones neurodegenerativas se caracterizan por defectos de la función mitocondrial. In Parkinson’s disease, it has been estimated that there is a 35% deficiency of complex I in the substantia nigra. 4 Deficiencies of cytochrome oxidase (complex IV) activity in the cerebral cortex as well as platelets of Alzheimer’s disease have been reported. 5 En la enfermedad de Parkinson, se ha estimado que hay un 35% de deficiencia de complejo I en la substantia nigra. 4 Deficiencias del citocromo oxidasa (complejo IV) actividad en la corteza cerebral, así como plaquetas de la enfermedad de Alzheimer se han . 5

The importance of decreased efficiency of mitochondrial oxidative phosphorylation activity is multi-factorial. La importancia de una disminución de la eficiencia de la fosforilación oxidativa mitocondrial actividad es multi-factorial. Perhaps the most important consequence of inefficient energy production is a change in the neuronal transmembrane potential. Tal vez la consecuencia más importante de la producción ineficiente de energía es un cambio en el potencial transmembrana neuronal. Under normal conditions, with adequate mitochondrial energy production, a normal trans-membrane potential exists. En condiciones normales, con suficiente producción de energía mitocondrial, una normal trans-membrana potencial existe. The transmembrane potential has a profound effect on the activity of a specific receptor for the excitatory neurotransmitter glutamate. El potencial transmembrana tiene un profundo efecto sobre la actividad de un receptor específico para el neurotransmisor excitatorio glutamato. This receptor (NMDA receptor) under normal conditions of transmembrane electrochemical gradient (normal mitochondrial ATP production) is functionally blocked by magnesium ion. Este receptor (receptor NMDA) en condiciones normales de gradiente electroquímico transmembrana (normal producción de ATP mitocondrial) es funcionalmente bloqueada por iones de magnesio. When mitochondrial oxidative phosphorylation activity becomes depressed, alterations in the transmembrane potential relieve the magnesium block of the NMDA receptor which, when stimulated by the excitatory neurotransmitter glutamate, causes influx of calcium into the cytosol. Cuando fosforilación oxidativa mitocondrial actividad se convierte en depresión, alteraciones en el potencial transmembrana aliviar el bloque de magnesio de los receptores NMDA que, cuando estimulado por el neurotransmisor excitatorio glutamato, las causas de la afluencia de calcio en el citosol.

It is the influx of calcium into the cell which plays a pivotal role in the cascade of events leading to neuronal destruction including activation of nitric oxide synthase, increased mitochondrial free-radical production, and activation of proteases and lipases. Es la entrada de calcio en la célula que desempeña un papel fundamental en la cascada de acontecimientos que condujeron a la destrucción neuronal incluida la activación de la sintetasa del óxido nítrico, el aumento de la mitocondria de libre producción de radicales, y la activación de las proteasas y las lipasas.

It is interesting to note that in Parkinson’s disease, Huntington’s disease, and Alzheimer’s disease, mitochondrial dysfunction leading to excessive free-radical production and oxidative tissue damage seems to be confined to the brain despite the fact that the underlying mitochondrial abnormality is systemic . Es interesante observar que en la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, y la enfermedad de Alzheimer, disfunción mitocondrial conduce a un exceso de radicales libres y la producción de daño oxidativo del tejido parece que se limita al cerebro, a pesar de que el subyacente mitocondrial anomalía es sistémica. Indeed, mitochondrial defects in platelets in Parkinson’s disease (50% deficiency in complex I activity) have been well described. 6 This may be explained by the unique susceptibility of the brain to mitochondrial dysfunction and resultant excessive free-radical production since the brain uses approximately 20% of the total O 2 consumption (while representing only 1/50th of the body weight). De hecho, el de la mitocondria defectos en las plaquetas en la enfermedad de Parkinson (50% deficiencia en la actividad compleja I) han sido bien descritos. 6 Esto puede explicarse por la singular sensibilidad del cerebro a disfunción mitocondrial y la consiguiente libre excesiva producción de radicales desde el cerebro utiliza aproximadamente el 20% del total del consumo de O 2 (si bien sólo representan a 1/50th del peso corporal). Thus, being so highly metabolic, brain tissue generates more oxyradicals. Por lo tanto, están tan metabólico, el tejido cerebral genera más oxyradicals. Second, neurons are post-mitotic. En segundo lugar, son las neuronas post-mitóticas. This allows accumulation of oxidatively damaged DNA, proteins, and lipids compared to cells which retain the property to undergo mitosis. Esto permite la acumulación de oxidatively ADN dañado, proteínas y lípidos en comparación con las células que conservan la propiedad de someterse a la mitosis. Third, compared to other highly metabolic tissues, the brain has relatively low levels of protectant antioxidant enzymes and small-molecule antioxidants. 7 En tercer lugar, en comparación con otros tejidos altamente metabólico, el cerebro tiene relativamente bajos niveles de enzimas antioxidantes protector y de pequeña molécula antioxidantes 7.

It has long been known that there is a significant relationship between previous xenobiotic exposure and the risk of various neurodegenerative diseases including Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease, and amyotrophic lateral sclerosis. Desde hace tiempo se sabe que existe una relación significativa entre la exposición anterior xenobióticas y el riesgo de diversas enfermedades neurodegenerativas incluida la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica. As reported by Semchuk in 1992, “Consistently having a history of occupational herbicide use resulted in a significant increased Parkinson’s disease risk of about three fold ….” 8 Como se informó por Semchuk en 1992, "En consonancia con una historia de uso de herbicidas para profesionales dio lugar a un significativo aumento de la enfermedad de Parkinson riesgo de alrededor de tres veces…." 8

If indeed mitochondrial dysfunction plays an important role in the pathogenesis of neurodegenerative diseases and the various studies indicating increased risk with xenobiotic exposure are valid, what mechanism could relate these two concepts? Si, efectivamente, disfunción mitocondrial juega un papel importante en la patogénesis de las enfermedades neurodegenerativas y los diversos estudios que indican un mayor riesgo de exposición a xenobióticos son válidos, ¿qué mecanismo podría relacionar estos dos conceptos? The answer to this question may have been provided in a report by Davis et al. La respuesta a esta pregunta puede haber sido proporcionada en un informe de Davis et al. in 1979. 9 This report described the production of a Parkinsonian syndrome in humans exposed to MPTP (1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyradine), an analog of Meperidine. en 1979. 9 El presente informe se describe la producción de un síndrome parkinsonianos en los seres humanos expuestos a la MPTP (1-metil-4-fenil-1 ,2,3,6-tetrahydropyradine), un análogo de la meperidina. It was subsequently found that MPTP administered to various animals, predominantly primates, would likewise produce a syndrome mimicking human Parkinson’s disease. Posteriormente se comprobó que MPTP se administra a diversos animales, principalmente primates, que también producir un síndrome de imitación humana de la enfermedad de Parkinson. Further, animals treated in this manner were found to be responsive to typical anti-Parkinsonian medications. Además, los animales tratados de esta manera se observó que responda a las típicas anti-parkinsonianos medicamentos. The discovery of MPTP provided valuable information, which has a direct bearing on the understanding of the etiology of Parkinson’s disease. El descubrimiento de MPTP proporcionó información valiosa, que tiene una incidencia directa en el entendimiento de la etiología de la enfermedad de Parkinson. First, it has been discovered that MPTP is a specific direct inhibitor of complex I of the electron transport chain. 10 Inhibition of complex I causes depletion of ATP production, altering the neuronal trans-membrane gradient rendering the NMDA receptor more receptive to glutamate. En primer lugar, se ha descubierto que MPTP es un inhibidor directo del complejo I de la cadena de transporte de electrones. 10 La inhibición de causas complejas que el agotamiento de la producción de ATP, alterando la transmisión neuronal-membrana que hacen que el gradiente del receptor NMDA más receptivos a glutamato. The resulting influx of calcium enhances reactive oxygen species generation which further damages mitochondrial activity in a self-propagating feed-forward cycle, ultimately leading to cell death. La consiguiente afluencia de calcio aumenta especies reactivas del oxígeno más que la generación de daños mitocondrial actividad por cuenta propia de propagación de alimentación hacia adelante ciclo, en última instancia conduce a la muerte celular. The importance of NMDA receptor sensitivity as a link in this destructive chain is exemplified by the work of Tursky who demonstrated that blocking the NMDA receptor with specific antagonists would prevent damage to the substantia nigra in experimental animals exposed to MPTP. 11 Further, it appears that nitric oxide plays a pivotal role in the toxicity to substantia nigra neurons induced by MPTP. La importancia de la sensibilidad del receptor de NMDA como un eslabón en esta cadena es destructivo, por ejemplo, la labor de Tursky que demostrado que el bloqueo de los receptores NMDA con antagonistas específicos de evitar daños a la substantia nigra en animales de experimentación expuestos a MPTP. 11 Por otra parte, parece que óxido nítrico desempeña un papel fundamental en la toxicidad para la substantia nigra neuronas inducida por el MPTP. Mice pre-treated with 7-nitroindazole, a nitric oxide synthase inhibitor, demonstrate a dose-dependent protection against MPTP substantia nigra damage. 12 This implies that nitric oxide formation also plays an important role with respect to free-radical neuronal damage induced by mitochondrial energy production dysfunction. Los ratones pre-tratados con 7-nitroindazole, un óxido nítrico sintasa inhibidor de demostrar una dosis-dependiente la protección contra el MPTP substantia nigra daños. 12 Esto implica que la formación de óxido nítrico desempeña también un papel importante en lo que respecta a los radicales libres daño neuronal inducido por mitocondrial la producción de energía disfunción. Clarification of the mechanism of neuronal injury whereby MPTP is metabolized to reactive MPP+, which is then selectively transported across the neuronal membrane by specific dopamine transporters leading to mitochondrial damage, has encouraged researchers to identify other exogenous or endogenous chemicals which may act in a similar fashion. Aclaración del mecanismo de lesión neuronal que MPTP se metaboliza a reactiva MPP +, que luego se transportan a través de forma selectiva la membrana neuronal de dopamina transportadores específicos que conduzcan a daño mitocondrial, ha alentado a los investigadores a identificar otros exógenos o endógenos productos químicos que pueden actuar de manera similar .

Recently, Dr. Manfred Gerlach published research identifying N-methyl-(R)-salsolinol as a possible endogenous MPTP-like neuro-toxin. 13 The possibility that xenobiotics may act in a fashion similar to MPTP, coupled with the obvious link of Parkinson’s disease risk with pesticide exposure, has encouraged research specifically focused on the role of xenobiotics as toxic agents with respect to mitochondrial function. Recientemente, Manfred Gerlach investigación publicada la identificación de N-metil-(R)-salsolinol como un posible endógeno MPTP-como neuro-toxinas. 13 La posibilidad de que los xenobióticos pueden actuar de una manera similar al MPTP, junto con el evidente vínculo de Parkinson 'S riesgo de enfermedad con la exposición a plaguicidas, ha alentado la investigación centrada específicamente en el papel de xenobióticos como agentes tóxicos con respecto a la función mitocondrial. In a study reported by Flemming et al., Dieldrin, a lipid-soluble long-lasting mitochondrial toxic pesticide, was found in six of twenty brains of Parkinson’s patients and in none of controls. 14 En un estudio informó de Flemming et al., Dieldrina, soluble en lípidos de larga duración mitocondrial tóxicos de plaguicidas, se encontró en seis de veinte cerebros de los pacientes de Parkinson y en ninguno de los controles 14.

But what appears as perhaps an obvious question with respect to the increased risk of Parkinson’s in individuals exposed to pesticides is why some of those exposed will manifest the disease while most will not. Pero lo que aparece como tal vez una pregunta obvia en lo que respecta al aumento de riesgo de Parkinson en personas expuestas a los plaguicidas es por qué algunas de las personas expuestas se manifiesta la enfermedad mientras que la mayoría no. Could some individuals manifest dysfunction of xenobiotic metabolism to the extent that toxic metabolites are not cleared appropriately and thus remain within the body, ultimately inflicting damage on delicate neuronal homeostatic mechanisms? ¿Podría algunas personas manifiestan disfunción del metabolismo de xenobióticos en la medida en que los metabolitos tóxicos no son adecuadamente limpiado y, por tanto, permanecer dentro del cuerpo, en última instancia, causando daños en delicados mecanismos neuronales homeostático? The answer to this question has perhaps best been answered by Steventon and others who have demonstrated significant abnormalities of xenobiotic metabolism in Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease, motor neuron disease, and even rheumatoid arthritis. 15,16 The specific abnormalities of detoxification described by these authors involve decreased activity of phase II sulfation. La respuesta a esta pregunta tal vez mejor ha sido contestada por Steventon y otros que han demostrado anomalías significativas del metabolismo de xenobióticos en la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, enfermedad de la motoneurona, e incluso la artritis reumatoide. 15,16 Las anomalías específicas de desintoxicación descrito por estos autores implicar disminución de la actividad de la fase II sulfation. Phase I abnormalities including the P450 enzymes IID6 and cysteine dioxygenase have also been described. 17 Identification of “at risk” individuals, ie, those individuals with inherited hepatic detoxification flaws, may allow the development of preventive strategies to reduce the likelihood of disease manifestation. Fase I anomalías incluido el enzimas P450 IID6 y cisteína dioxygenase También se han descrito 17. Identificación de "en peligro" las personas, es decir, aquellos individuos con heredado de desintoxicación hepática defectos, puede permitir el desarrollo de estrategias preventivas para reducir el riesgo de enfermedad manifestación. Specific evaluation of hepatic detoxification pathways is now widely available. 18 Evaluación específica de las vías de desintoxicación hepática es ahora ampliamente disponibles 18.

The NMDA Receptor El receptor NMDA

In recognizing the importance of the NMDA receptor in the cascade ultimately leading to neuronal death, various schemes have been proposed to block the glutamate stimulation of this receptor. Al reconocer la importancia del receptor NMDA en la cascada en última instancia, conducen a la muerte neuronal, diversos planes se han propuesto para bloquear el glutamato estimulación de este receptor. It has long been recognized that patients treated with Amantadine for Parkinson’s disease survived longer compared to those who did not receive this medication. Durante mucho tiempo se ha reconocido que los pacientes tratados con amantadina para la enfermedad de Parkinson ya sobrevivió en comparación con aquellos que no recibieron esta medicación. The specific mechanism by which Amantadine may be helpful in this regard may stem from its “neuro-protective” effect mediated through the antagonism of the NMDA receptor. 19 Inhibiting glutamate stimulation of the NMDA receptor is the proposed mechanism by which gabapentin and riluzole have purported efficacy in motor neuron disease. El mecanismo específico por el que amantadina puede ser útil en este sentido pueden ser el resultado de su "neuro-protectoras" efecto mediado a través del antagonismo de los receptores NMDA. Glutamato 19 Inhibiting estimulación de los receptores NMDA es el mecanismo propuesto por la gabapentina y que han supuesto riluzol eficacia en la enfermedad de la motoneurona. The use of branched chain amino acids (L-leucine, L-isoleucine, and L-valine) in amyotrophic lateral sclerosis, although not having been shown to be significantly effective, was proposed as this group of amino acids is known to inhibit glutamate production. El uso de cadena ramificada aminoácidos (L-leucina, L-isoleucina y L-valina) en la esclerosis lateral amiotrófica, pese a no haber sido demostrado ser significativamente eficaz, se propuso como este grupo de aminoácidos es conocida para inhibir la producción de glutamato . Further, excessive glutamate as a consequence of deficient clearance from the synaptic cleft may represent a specific mechanism for excessive NMDA receptor stimulation in amyotrophic lateral sclerosis. 20 Además, el exceso de glutamato como consecuencia de la deficiente liquidación de la hendidura sináptica puede representar un mecanismo específico para la excesiva estimulación del receptor NMDA en la esclerosis lateral amiotrófica 20.

Nitric Oxide El óxido nítrico

As described above, nitric oxide (NO) seems to play a pivotal role in the cascade of events leading to neuronal death following glutamate stimulation of the NMDA receptor. Como se ha descrito anteriormente, el óxido nítrico (NO) parece desempeñar un papel central en la cascada de acontecimientos que condujeron a la muerte neuronal tras la estimulación del glutamato NMDA el receptor. Nitric oxide is formed when L-arginine is oxidized to citrulline by the action of the enzyme nitric oxide synthase. El óxido nítrico se forma cuando la L-arginina se oxida a citrulina por la acción de la enzima óxido nítrico sintasa. Although nitric oxide itself is a free radical due to its unpaired electron, it is not felt to participate in any significantly damaging chemical reactions in and of itself. Aunque el óxido nítrico es un radical libre debido a su unpaired de electrones, no se considera a participar en cualquier significativamente las reacciones químicas perjudiciales en sí mismo. However, when reacting with superoxide anion, the extremely reactant and potent oxidant peroxynitrite (ONOO) is formed. Sin embargo, cuando reacciona con el anión superóxido, el reactivo y extremadamente potente oxidante peroxinitrito (ONOO) está formado. This reaction is approximately three times faster than the reaction dismutating superoxide to form hydrogen peroxide catalyzed by superoxide dismutase (SOD). 21 Peroxynitrite has been implicated in a variety of damaging intra-neuronal events including DNA strand breaks, DNA deamination, nitration of proteins including superoxide dismutase, damage to mitochondrial complex I, complex II, and mitochondrial aconitase. Esta reacción es aproximadamente tres veces más rápido que la reacción dismutating superóxido para formar peróxido de hidrógeno catalizada por la superóxido dismutasa (SOD) 21. Peroxinitrito ha sido implicado en una variedad de dañar intra-neuronal, incluyendo las pausas filamento de la DNA, DNA deamination, nitración de proteínas incluyendo superóxido dismutasa, el daño a la mitocondria complejo I, complejo II, y mitocondrial aconitase. In addition, nitric oxide itself also specifically damages mitochondrial complex I. 22 Además, el óxido nítrico en sí también específicamente los daños mitocondrial complejo I. 22

Thus, nitric oxide physiology has been a central focus of research in the neurodegenerative diseases. Por lo tanto, el óxido nítrico fisiología ha sido un foco central de la investigación en las enfermedades neurodegenerativas. Inhibiting its synthesis may provide an avenue for reducing the neuro-destructive capabilities of extrinsic toxins which may have implications in the neurodegenerative disorders, if in fact extrinsic toxins (or even endogenously produced toxins) participate in chronic expression of nitric oxide synthase. Inhibiendo su síntesis puede proporcionar una vía para la reducción de la neuro-capacidad destructiva de extrínseca toxinas que pueden tener repercusiones en los trastornos neurodegenerativos, si en realidad extrínseca toxinas (o incluso endógena produce toxinas) participar en crónica expresión de la sintetasa del óxido nítrico. The role of nitric oxide in the pathogenesis of Parkinson’s disease is exciting and remains the focus of vigorous research. El papel del óxido nítrico en la patogénesis de la enfermedad de Parkinson es emocionante y sigue siendo el centro de investigación vigorosa. Hantraye and associates in Orsay, France published research in 1996 demonstrating that pre-treatment of baboons with the nitric oxide synthase inhibitor 7-nitroindazole (7-NI) completely prevented the induction of Parkinsonism in baboons exposed to MPTP. Hantraye y asociados en Orsay, Francia investigación publicado en 1996 demuestra que el tratamiento previo de babuinos con el óxido nítrico sintasa inhibidor 7-nitroindazole (7-NI) evitarse por completo la inducción de parkinsonismo en babuinos expuestos a MPTP. These researchers demonstrated that inhibiting nitric oxide synthase “protected against profound striatal dopamine depletion and loss of tyrosine hydroxylase-positive neurons in the substantia nigra” and “protected against MPTP-induced motor and frontal-type cognitive deficits.” 23 Estos investigadores demostraron que la inhibición de la sintetasa del óxido nítrico "protegidos contra la dopamina estriatal profundo agotamiento y la pérdida de la tirosina hidroxilasa positivas neuronas en la substantia nigra" y "protegidos contra inducida por MPTP y motor frontal de tipo cognitivo déficit." 23

Elevated levels of nitric oxide synthase have been found in the brains of patients with multiple sclerosis. Niveles elevados de óxido nítrico sintetasa se han encontrado en los cerebros de pacientes con esclerosis múltiple. Bagasra and colleagues at Thomas Jefferson University demonstrated elevated levels of nitric oxide synthase messenger RNA in 100% of the CNS tissues from seven multiple sclerosis patients, but in none of three normal brains. Bagasra y colegas en la Universidad Thomas Jefferson demostrado niveles elevados de óxido nítrico sintasa ARN mensajero en el 100% de la CNS tejidos de siete pacientes con esclerosis múltiple, pero en ninguno de los tres cerebros normales. The authors conclude, “These results demonstrate that NOS, one of the enzymes responsible for the production of nitric oxide, is expressed at significant levels in the brains of patients with MS and may contribute to the pathology associated with the disease.” 24 Los autores concluyen: "Estos resultados demuestran que NOS, una de las enzimas responsables de la producción de óxido nítrico, se expresa en niveles significativos en el cerebro de pacientes con EM y pueden contribuir a la patología asociada con la enfermedad." 24

Nitric oxide may also play an important role in the pathogenesis of Alzheimer’s disease. El óxido nítrico también pueden desempeñar un papel importante en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer. Beta-amyloid plaques are a characteristic histopathological finding in Alzheimer’s disease. Beta-amiloide placas son un hallazgo histopatológico característico en la enfermedad de Alzheimer. When cultured rat microglia are exposed to beta-amyloid, there is a prominent microglial release of nitric oxide especially in the presence of gamma- interferon. 25 In cortical neuronal cultures, treatment with nitric oxide synthase inhibitors provides neuro-protection against toxicity elicited by human beta-amyloid. 26 Cuando la rata cultivadas microglia están expuestos a la beta-amiloide, es un destacado microglial liberación de óxido nítrico sobre todo en la presencia de interferón-gamma. 25 En neuronal cortical culturas, el tratamiento con óxido nítrico sintasa inhibidores de neuro-proporciona protección contra la toxicidad provocados por humanos beta-amiloide 26.

The role of nitric oxide in mediating neuronal damage in cerebral ischemia is also the subject of intense research. El papel del óxido nítrico en la mediación daño neuronal en isquemia cerebral también es objeto de intensa investigación. Again, the operative model recognizes excessive glutamate stimulation of the NMDA receptor in cerebral ischemia with elevation of intracellular calcium and induction of nitric oxide synthase raising intra-neuronal nitric oxide. De nuevo, el modelo reconoce el exceso de glutamato estimulación de los receptores NMDA en isquemia cerebral con la elevación de calcio intracelular y la inducción de la óxido nítrico sintasa recaudación intra-neuronal de óxido nítrico. In addition, elevated cytosolic calcium converts the enzyme xanthine dehydrogenase to xanthine oxidase which results in excessive superoxide anion formation, thus setting the stage for the production of the highly reactive peroxy-nitrite radical (ONOO-) via the mechanism described above. Además, elevados de calcio citosólico convierte la enzima xantina deshidrogenasa a xantina oxidasa que resulta excesivo en la formación de anión superóxido, por lo tanto, preparando el escenario para la producción de la altamente reactivas peroxy-nitrito radical (ONOO-) a través del mecanismo descrito más arriba. Transgenic mice over-expressing SOD with resultant decreased superoxide formation are protected against focal ischemia, as are mice which genetically lack nitric oxide synthase. 27 Ratones transgénicos que expresan un exceso de SOD con la consiguiente disminución de la formación de superóxido están protegidos contra la isquemia focal, como son genéticamente ratones que carecen de la sintetasa del óxido nítrico 27.

Because of the wide-ranging implications of nitric oxide chemistry in both acute and chronic neuro-destructive entities, selected inhibition of nitric oxide synthase has become the focus of extensive pharmaceutical research. Debido a la amplia gama de implicaciones de la química de óxido nítrico en tanto aguda como crónica, neuro-destructivos entidades, seleccionados inhibición de la sintetasa del óxido nítrico se ha convertido en el foco de una amplia investigación farmacéutica. Specific attempts to inhibit nitric oxide synthase include the use of arginine analogues, which compete with L-arginine for catalytic binding sites on nitric oxide synthase. Los intentos específicos para inhibir el óxido nítrico sintasa incluyen el uso de análogos de arginina, que compiten con L-arginina catalítica para sitios de unión sobre la sintetasa del óxido nítrico. Arginine analogues, however, are associated with profound cerebral vaso-constriction and thus may result in worsening perfusion. 28 Análogos de arginina, no obstante, están asociados con cerebral profunda vaso-constricción y por lo tanto, podría provocar el empeoramiento de perfusión 28.

Nutritional approaches focusing on increased dietary citrulline may offer an alternative approach to reducing nitric oxide formation. Nutricional enfoques centrados en el aumento de la dieta citrulina puede ofrecer un enfoque alternativo para reducir la formación de óxido nítrico. As noted by Larrick, “Although citrulline is not one of the amino acid building blocks of protein, large quantities of free citrulline do occur in some foods such as watermelon, Citrullus vulgaris , which contains 100 mg/100 grams.” 29 Como se ha señalado por Larrick, "citrulina Aunque no es uno de los aminoácidos, componentes básicos de proteínas, grandes cantidades de libre citrulina se producen en algunos alimentos como sandía, Citrullus vulgaris, que contiene 100 mg/100 gramos." 29

Substituted guanidoamines may demonstrate therapeutic promise through the mechanism of inhibition of nitric oxide synthase, especially in multiple sclerosis. El reemplazo guanidoamines puede demostrar promesa terapéutica a través del mecanismo de inhibición de la sintetasa del óxido nítrico, sobre todo en la esclerosis múltiple. In auto-immune encephalomyelitis in mice (an animal model for multiple sclerosis), aminoguanidine, an inhibitor of nitric oxide synthase, when administered to mice sensitized to develop experimental auto-immune encephalomyelitis, specifically inhibited disease expression in a dose-related manner. 30 En auto-inmune en la encefalomielitis ratones (un modelo animal para la esclerosis múltiple), aminoguanidine, un inhibidor de la sintetasa del óxido nítrico, cuando se administró a ratones sensibilizados experimental para desarrollar auto-inmune encefalomielitis, inhibe específicamente la enfermedad en una expresión relacionada con la dosis. 30

Functional Intervention Funcional de Intervención

The energy-linked excitotoxic model described above reveals multiple targets of susceptibility whereby compromised function can begin a progressive, feed-forward and thus self-perpetuating cascade ultimately culminating in neuronal death. La energía-vinculado excitotoxicidad modelo descrito anteriormente revela múltiples objetivos de la susceptibilidad en peligro la función que puede iniciar un progresivo, los piensos de avance y, por tanto, se autoperpetúa en cascada en última instancia, que culminaron en la muerte neuronal. These include excessive glutamate leading to excessive NMDA receptor stimulation (as noted in cerebral ischemia and amyotrophic lateral sclerosis); enhanced NMDA receptor sensitivity to glutamate as a consequence of altered electro-chemical gradient due to decreased mitochondrial ATP production (as noted in idiopathic Parkinson’s disease, MPTP-induced Parkinsonism, Huntington’s chorea, Alzheimer’s disease, and various inherited mitochondropathies); formation of NMDA receptor antibodies allowing persistent cellular inflow of calcium (noted in amyotrophic lateral sclerosis); enhanced nitric oxide production (as noted in Parkinson’s disease, Alzheimer’s disease, animal models, multiple sclerosis animal models, and ischemic stroke); deficiencies of small molecule antioxidants and antioxidant enzymes (Huntington’s chorea, Alzheimer’s disease, amyotrophic lateral sclerosis, and Parkinson’s disease); and deficiencies of xenobiotic metabolism allowing accumulation of neuro-toxic intermediates (amyotrophic lateral sclerosis, Alzheimer’s disease, and Parkinson’s disease). Estos incluyen excesiva de glutamato conduce a un exceso de estimulación de los receptores NMDA (como se señala en isquemia cerebral y esclerosis lateral amiotrófica), una mayor sensibilidad del receptor NMDA para glutamato como consecuencia de la alteración electro-químicas gradiente debido a la disminución de la producción de ATP mitocondrial (como se señala en el Parkinson idiopática ' s enfermedad, inducida por MPTP parkinsonismo, corea de Huntington, la enfermedad de Alzheimer, y varios heredado mitochondropathies); formación de anticuerpos contra el receptor de NMDA permitiendo celular persistente afluencia de calcio (se observa en la esclerosis lateral amiotrófica), una mayor producción de óxido nítrico (como se ha señalado en la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, modelos animales, la esclerosis múltiple modelos animales, y el ictus isquémico); deficiencias de moléculas pequeñas antioxidantes y enzimas antioxidantes (corea de Huntington, la enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, y la de Parkinson ' s enfermedad), y las deficiencias del metabolismo de xenobióticos que permite la acumulación de neuro-tóxicos intermedios (esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson).

Inhibition of Glutamate Release/NMDA Stimulation La inhibición de la liberación de glutamato y NMDA estimulación

A number of protective agents are thought to act by inhibiting either the release of glutamate or the subsequent stimulation of the NMDA receptor. Un número de agentes de protección se cree que actúan mediante la inhibición, ya sea la liberación de glutamato o la posterior estimulación de los receptores NMDA. These include the anti-convulsants gabapentin, lamotrigene, diphenylhydantoin, carbanazepine, and riluzole, a pharmaceutical agent developed for the treatment of amyotrophic lateral sclerosis. Estos incluyen el anti-convulsants gabapentina, lamotrigene, diphenylhydantoin, carbanazepine, y riluzol, un agente farmacéutico desarrollado para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica. Huperzine A, an ancient Chinese herbal medicine (Qian Ceng Tan), was recently described in the Journal of the American Medical Association as a possible new therapy for Alzheimer’s disease. Huperzine A, un antiguo hierbas medicinales chinas (Qian Ceng Tan), fue descrito recientemente por el Journal of the American Medical Association como un posible nuevo tratamiento para la enfermedad de Alzheimer. In addition to having acetylcholinesterase inhibition activity, Huperzine A specifically inhibits glutamate stimulation of the NMDA receptor. 31 Además de tener actividad de inhibición de la acetilcolinesterasa, Huperzine A glutamato inhibe específicamente la estimulación de los receptores NMDA 31.

Mitochondrial Function Función mitocondrial

One of the most promising agents for up-regulation of mitochondrial function is Coenzyme Q-10. Uno de los más prometedores para los agentes sobre regulación de la función mitocondrial es Coenzima Q-10. Coenzyme Q-10, in addition to having free-radical scavenging properties, is known to play a pivotal role in transporting electrons in the mitochondria for ATP production. Coenzima Q-10, además de tener libre de basura radical propiedades, se sabe que desempeñan un papel fundamental en el transporte de electrones en la mitocondria para la producción de ATP. The usefulness of Coenzyme Q-10 in specific mitochondrial myopathies has been well described. La utilidad de Coenzima Q-10 en determinadas miopatías mitocondriales ha sido bien descritos. Bresolin and co-workers in Milano, Italy have described enhanced mitochondrial activity as evidenced by reduction of serum lactate and pyruvate following standard muscle exercise with generally improved neurologic functions in Kearns Sayre syndrome and chronic progressive external ophthalmoplegia. 32 Idebenone, a Coenzyme Q-10 derivative with increased blood-brain barrier penetration, produced enhanced cerebral metabolism in a 36-year-old man with MELAS (mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes) during a five-month treatment protocol providing Idebenone up to 270 mg per day. Bresolin y compañeros de trabajo en Milano, Italia han descrito una mayor actividad mitocondrial como lo demuestra la reducción de lactato sérico y piruvato siguiente ejercicio muscular norma general con la mejora de las funciones neurológicas en el síndrome Kearns Sayre crónica y progresiva Oftalmoplejía externa 32. Idebenone, Coenzima Q-10 derivados con una mayor barrera hematoencefálica penetración, produce aumento de metabolismo cerebral en 36 años de edad, hombre con MELAS (miopatía mitocondrial, encefalopatía, acidosis láctica, y los accidentes cerebrovasculares-como episodios) durante un período de cinco meses protocolo de tratamiento Idebenone proporcionar hasta 270 mg por día. Cerebral metabolism in this study was followed with PET (positron emission tomography) studies. 33 Metabolismo cerebral en este estudio fue seguido con PET (tomografía por emisión de positrones) estudios 33.

Finally, preliminary studies by Jenkins have demonstrated lowering of cerebral lactate levels in vivo in Huntington’s disease in a patient receiving Coenzyme Q-10 310 mg per day. Por último, los estudios preliminares de Jenkins han demostrado la reducción de los niveles de lactato cerebral in vivo en la enfermedad de Huntington en un paciente que está recibiendo Coenzima Q-10 310 mg por día. There was an average of 29% decrease in lactate levels following treatment as demonstrated by magnetic resonance spectroscopy. 34 Hubo un promedio de 29% de disminución en los niveles de lactato después del tratamiento como se ha demostrado por espectroscopia de resonancia magnética 34.

Phosphatidylserine enhances both neuronal and mitochondrial stability and activity and reduces mitochondrial free-radical production. Phosphatidylserine aumenta tanto neuronal y mitocondrial y la estabilidad y reduce la actividad mitocondrial de libre producción de radicales. Researchers at Stanford University School of Medicine evaluated a group of 149 patients meeting criteria for “age-associated memory impairment” over a period of twelve weeks with either phosphatidylserine (100 mg tid) or placebo. Los investigadores de Stanford University School of Medicine evaluó un grupo de 149 pacientes reunión los criterios de "edad asociada a la memoria" en un período de doce semanas con cualquiera de phosphatidylserine (100 mg tid) o placebo. Actual improvement in the treated group on psychometric testing related to learning and memory was seen in a majority of patients, specifically those who had scored above the range of cognitive performance associated with dementing disorders such as Alzheimer’s disease, but who were performing in the low normal range for persons of the same age. Mejora real en el grupo tratado en pruebas psicométricas relacionadas con el aprendizaje y la memoria se observó en la mayoría de los pacientes, específicamente los que había anotado por encima del rango de rendimiento cognitivo asociado con dementing trastornos como la enfermedad de Alzheimer, sino que se desempeño en la bajo del rango normal para las personas de la misma edad. As the authors reported, “Results of this study suggest that phosphatidylserine may be a promising compound for the treatment of memory deficits that frequently develop in the later decades of adulthood. Como los autores informó, "Los resultados de este estudio sugieren que phosphatidylserine puede ser un prometedor compuesto para el tratamiento de los déficits de memoria que a menudo se desarrollan en las últimas décadas de la edad adulta. Effects were present on a number of outcome variables related to such important tasks of daily life as learning and recalling names, faces, and numbers. Efectos estuvieron presentes en una serie de variables de resultado relacionados con esas importantes tareas de la vida cotidiana como el aprendizaje y recordar nombres, caras, y los números. Drug effects may also generalize to other difficult tasks involving learning, memory, and concentration since improvement was also present on a standard neuro-psychological test that measures the ability to remember details of a story after it is read. Efectos de drogas también pueden generalizar a otras difíciles tareas que impliquen aprendizaje, memoria y concentración, ya la mejora también estuvo presente en un nivel neuro-psicológico prueba que mide la capacidad de recordar los detalles de una historia después de que se lee. This finding may be related to the common complaint in later adulthood of difficulty in remembering what one just read in a newspaper, book, or magazine article.” 35 Similar results have been noted in other studies. 36,37 Este hallazgo puede estar relacionado con la queja común en la edad adulta después de dificultad para recordar lo que uno acaba de leer en un periódico, libro, revista o artículo. "35 Resultados similares se han observado en otros estudios. 36,37

Monoamine oxidase type B (MAO-B) catalyzes the oxidation of dopamine to dihydroxyphenylacetaldehyde with formation of hydrogen peroxide. La monoamino oxidasa tipo B (MAO-B) cataliza la oxidación de la dopamina a dihydroxyphenylacetaldehyde con la formación de peróxido de hidrógeno. In the absence of adequate glutathione peroxidase (well described in Parkinson’s disease), excessive hydrogen peroxide is available to participate in the Fenton reaction whereby hydrogen peroxide combines with ferrous iron forming ferric iron and the highly reactive hydroxyl radical. A falta de una adecuada glutatión peroxidasa (así se describe en la enfermedad de Parkinson), el exceso de peróxido de hidrógeno está disponible para participar en la reacción de Fenton que el peróxido de hidrógeno se combina con el hierro ferroso forman hierro férrico y el altamente reactivo radical hidroxilo. Thus, inhibition of MAO-B may offer therapeutic benefit in Parkinson’s disease and in other neurodegenerative conditions characterized by free-radical production as a consequence of oxidation of cerebral catecholamines. Por lo tanto, la inhibición de la MAO-B pueden ofrecer un beneficio terapéutico en la enfermedad de Parkinson y en otras condiciones neurodegenerativas caracteriza por radicales libres de producción como consecuencia de la oxidación de las catecolaminas cerebrales. Selegeline, a potent inhibitor of MAO-B, having long been demonstrated to delay the need for dopamine-replacement therapy in Parkinson’s disease, is now being evaluated for its ability to improve cognitive defects associated with Alzheimer’s disease. 38 Interestingly, it has been demonstrated that extracts of Ginkgo biloba leaf also have a profound inhibitory influence on MAO-B. 39 In addition, Ginkgo biloba is known to be involved in such diverse processes as homeostasis of inflammation, reduction of oxidative stress, membrane protection, and neuro-transmission modulation. Selegeline, un potente inhibidor de la MAO-B, después de haber sido durante mucho tiempo ha demostrado retrasar la necesidad de que la dopamina-la terapia de reemplazo en la enfermedad de Parkinson, está siendo evaluada por su capacidad para mejorar los defectos cognitivos asociados con la enfermedad de Alzheimer. 38 Curiosamente, se ha demostrado que los extractos de hoja de Ginkgo biloba también tienen una profunda influencia inhibitoria sobre la MAO-B. 39 Además, Ginkgo biloba es conocido por estar involucrados en procesos tan diversos como la homeostasis de la inflamación, reducción del estrés oxidativo, la membrana de protección, y neuro-transmisión de la modulación. Le Bars and co-workers, in research recently published in the Journal of the American Medical Association , evaluated 202 patients suffering from Alzheimer’s disease or multi-infarct dementia over a 52-week period of time. Le Bars y compañeros de trabajo, en la investigación recientemente publicada en el Diario de la Asociación Médica Americana, evaluó 202 pacientes que sufren de la enfermedad de Alzheimer o multi-infarto demencia más de 52 semanas de duración, período de tiempo.

Estos temas recibieron un extracto de Ginkgo biloba o placebo. En el grupo de tratamiento un número considerable de pacientes, ya sea estabilizado o en realidad demostrada mejoría en el rendimiento cognitivo, medida por pruebas psicométricas, y esto fue de una magnitud suficiente que era frecuentemente reconocido por la atención-dador. 40

El aumento de intra-celular de calcio es conocido para mejorar la conversión de la enzima xantina deshidrogenasa (que metaboliza la xantina a ácido úrico más NADH) a xantina oxidasa (convierte la xantina a ácido úrico más radical superóxido). Este es otro mecanismo por el cual el aumento de calcio citosólico aumenta el radical libre de carga. Sin publicar la investigación por el doctor Stanley Appel está evaluando la eficacia de alopurinol (un potente inhibidor de la xantina deshidrogenasa y la xantina oxidasa) en la esclerosis lateral amiotrófica. 41 Es evidente que el cambio enzimático xantina oxidasa favoreciendo con su consiguiente aumento en la formación de superóxido tiene repercusiones en muchas otras entidades neurodegenerativas. Desde alopurinol inhibe tanto la xantina deshidrogenasa y la xantina oxidasa, la producción global de ácido úrico disminuye. El ácido úrico puede tener propiedades antioxidantes, por lo tanto, la inhibición selectiva de la xantina oxidasa podría ser más ideal. Sheu y compañeros de trabajo en Tai Pei Medical College han demostrado el efecto inhibidor específico de silymarin en la xantina oxidasa. 42

Como se ha descrito anteriormente, el papel del óxido nítrico en agudos y crónicos de enfermedades neurológicas es multi-factorial. Dietética inhibición de la formación de óxido nítrico de citrulina se describió anteriormente. Kong, y compañeros de trabajo en el Instituto Nacional de Ciencias de Salud Ambiental han demostrado que los cultivos de células gliales estimulado a producir óxido nítrico por una combinación de lipopolisacárido e interferón-gamma se inhibió en lo que respecta a la producción de óxido nítrico durante el tratamiento con Genistein. 43

Acetil-L-carnitina se ha demostrado específicamente para aumentar la producción celular de ATP. Se ha demostrado para prevenir MPTP neuronal inducida por lesión en ratas. 44 Por otra parte, Acetil-L-carnitina reduce la producción mitocondrial de los radicales libres, ayuda a mantener el potencial transmembrana mitocondrial, y aumenta NAD / NADH transferencia de electrones. 45 Thal y colegas en la Universidad de California San Diego, evaluaron la eficacia de la Acetil-L-carnitina, 1 gramo tid durante un período de doce meses en un multi-centro, estudio controlado con placebo de 431 pacientes con enfermedad de Alzheimer, el 83% de los cuales terminó el año de estudio. Sus resultados demostraron "… una tendencia de aparición temprana en pacientes Acetil-L-carnitina disminuyendo más lentamente que el principio de su aparición la enfermedad de Alzheimer en los pacientes con placebo." 46

Ácido alfa lipoico se está convirtiendo en uno de los más prometedores para los agentes neuro-protección en las enfermedades neurodegenerativas. Este potente antioxidante demuestra excelente barrera hematoencefálica penetración. Actúa como un quelante de metales ferrosos hierro, cobre y cadmio, y también participa en la regeneración endógena de antioxidantes incluyendo las vitaminas E, C, y glutatión. Aunque no clínico a gran escala de evaluación de la utilidad del ácido alfa lipoico en las enfermedades neurodegenerativas como ha sido publicado aún, una excelente revisión en un documento titulado "Neuro-protección de los metabólica antioxidante ácido alfa lipoico" de Packer y colaboradores en Frankfort, Alemania proporciona una justificación suficiente fuerte para el examen de ácido alfa lipoico como un neuro-protector de condiciones neurodegenerativas. 47

El lipofílicas antioxidante vitamina E se cree que desempeñan un papel importante en la defensa de la mitocondria contra el estrés oxidativo. Dado que la producción de ATP mitocondrial es una membrana determinado caso, lo que reduce el daño oxidativo membrana probablemente el lento declive de la fosforilación oxidativa potencial. 48 En un informe publicado en el New England Journal of Medicine, los investigadores en la Universidad de Columbia Colegio de Médicos y Cirujanos estudiaron 341 pacientes con enfermedad de Alzheimer de moderada gravedad selegeline recibir 10 mg por día, alfa-tocoferol (vitamina E) 2000 IU a día, ambos, o placebo, durante un período de dos años de tiempo. Los resultados revelaron que los resultados primarios de la muerte, institucionalización, pérdida de la capacidad para realizar actividades básicas de la vida diaria, o la demencia severa se prolonga en los grupos que reciben selegeline o vitamina E en comparación con los grupos que recibieron placebo o selegeline y vitamina E. 49

La melatonina, además de tener libre de basura radical propiedades, 50 también se ha demostrado para aumentar la expresión de genes de enzimas antioxidantes. Kotler ha demostrado un aumento de los niveles de mRNA de glutatión peroxidasa, el cobre-zinc superóxido dismutasa, y el manganeso superóxido dismutasa melatonina en ratas tratadas con la corteza cerebral. 51 Estas propiedades, además de la capacidad de la melatonina para atravesar fácilmente la barrera hemato-encefálica, así como los lípidos y su solubilidad acuosa proporcionar justificación para la consideración de la melatonina en condiciones neurodegenerativas.

Glutation es un importante antioxidante mitocondrial cerebral mantener tanto la vitamina E y de vitamina C en su estado reducido y eliminar potencialmente perjudiciales peróxidos. Una profunda disminución de glutation en el cerebro se ha demostrado en la enfermedad de Parkinson. 52 glutatión reducido por vía intravenosa se ha utilizado como tratamiento temprano de la enfermedad de Parkinson. Sechi administrados glutatión reducido de 600 mg dos veces al día durante treinta días en un estudio abierto en pacientes con la enfermedad de Parkinson. Todos los pacientes mejoraron "significativamente" después de glutatión, con una disminución del 42% en la discapacidad. El efecto terapéutico durante 2-4 meses después de la terapia. Llegaron a la conclusión, "Nuestros datos indican que en no tratados la enfermedad de Parkinson los pacientes, glutatión ha sintomático eficacia y, posiblemente, retarda la progresión de la enfermedad." 53

El suplemento nutricional N-acetil-L-cisteína se ha demostrado para aumentar intra-celular cisteína niveles, la mejora de la producción de glutatión. 54 Además, glutatión puede ser potenciado por el uso de ácido alfa lipoico (véase más arriba), L-cisteína, L-metionina, L-glutamina, la reducción de xenobióticos desafíos, la reducción de problemas de drogas que inducen las enzimas del citocromo P450, complementarios entre ellos las vitaminas antioxidantes C y E, y silymarin, que actúa aumentando la retención de glutatión. Por último, cabe señalar que la N-acetil-cisteína puede actuar como un potente antioxidante, ya que inhibe la producción de óxido nítrico. 55 NADH desempeña un papel fundamental en la función del complejo I de la cadena respiratoria. Función de la enzima NADH ubiquinone reductasa en las plaquetas de la enfermedad de Parkinson los pacientes se observa a ser 30-60% menor que la de coincidir con edades comprendidas entre los controles. Esta actividad aumenta después de la administración de NADH. Birkmayer ha demostrado mejoras de memoria a corto plazo y otras funciones cognitivas en pacientes de Parkinson tratados con NADH. A su juicio, NADH que resultaría útil en la enfermedad de Parkinson desde NADH estimula la tirosina hidroxilasa, la tasa de limitación de la enzima de la biosíntesis de dopamina. Debido a las deficiencias de la dopamina y noradrenalina se encuentran en los pacientes con demencia senil del tipo Alzheimer, estudió la utilidad de NADH en 17 pacientes que sufren de demencia del tipo Alzheimer en un juicio abierto. El uso de la mini-examen del estado mental, encontró que los 17 pacientes tratados con NADH, 5 mg dos veces al día, para mejorarlo. Mejora mínima fue de 6 puntos con un máximo de 14 y una media de 8,35 puntos con la terapia que van de 8 a 12 semanas. 56

Conclusión

Durante las próximas décadas, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple y otras enfermedades neurodegenerativas tendrán un impacto cada vez mayor en nuestra sociedad emocional, social y económicamente. Aunque a primera vista descubrir los complejos mecanismos implicados en la patogénesis de estos aparentemente discretos entidades clínicas pueden parecer abrumadores, la investigación revela claramente que estos aparentemente únicas entidades clínicas son simplemente variaciones sobre un tema.

Con este entendimiento, sentido funcional basado en intervenciones de alto calibre la investigación científica están justificadas.

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David Perlmutter, MD, es un certificados por la Junta neurólogo que las prácticas de la neurología y la medicina preventiva. Una de las principales autoridades en el ámbito de los adultos y neurología pediátrica, es fundador y director del Centro de Salud Perlmutter en Nápoles, Florida. Ha sido un pionero en la aplicación de conceptos de la medicina funcional y el uso de evaluaciones funcionales en el tratamiento de la enfermedad neurológica.

David Perlmutter, MD
Diplomados Junta Americana de Psiquiatría y Neurología





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